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醫療器械臨床試驗|血液透析類醫療器械臨床試驗要點

發布日期:2020-09-24?瀏覽次數:

隨著經濟的發展和生活質量的提高,糖尿病腎病和老年性腎病患者增長顯著,進而導致國內終末期腎臟?。‥SRD)患者總數持續增加。截至2017年,我國ESRD患者人數已達290萬人。腎移植是目前ESRD患者最有效的治療方式,但由于腎源受限,無法滿足大量患者的需求,所以,長期的血液凈化治療仍然是ESRD 患者最常用的腎臟替代療法。

血液凈化治療相關醫療器械種類繁多。以血液透析類醫療器械為例,2017年《醫療器械分類目錄》中收錄了血液透析設備、血液透析器、血液透析管路、血液透析濃縮物/干粉/濃縮液、血液透析機用水處理設備、血液透析用血流監測系統、血液透析器復用機、動靜脈瘺穿刺針等產品。

2018~2020年,國家藥品監督管理局多次對《免于進行臨床試驗醫療器械目錄》進行修訂和增補,部分血液透析類醫療器械已經被列入其中,因此,今后需要開展臨床試驗的血液透析類醫療器械可能主要涉及血液透析設備、血液透析器、血液透析濃縮物/干粉/濃縮液等幾類風險相對較大的產品以及一些采用新材料、新配方、新作用機理、新功能的新產品。

為了能夠更好地開展血液透析類醫療器械臨床試驗,筆者將在近期參加該類產品臨床試驗過程中遇到的幾個問題談談個人體會,僅供大家參考。

明確產品特點和試驗目的

由于血液透析類醫療器械的國產替代前景看好,吸引眾多國內企業進入這一領域。雖然此類產品臨床應用相對成熟,而且國家近年來也頒布了部分產品的注冊技術審查指導原則,可以在開展類似產品臨床試驗時加以借鑒,但申辦者、研究者及統計人員在試驗前仍應充分溝通,明確受試產品的特點及其試驗目的,共同制訂合理的臨床試驗方案,必要時可以請有經驗的合同研究組織(CRO)加入。

對于研究者而言,應該充分利用自己的臨床經驗,積極參與試驗方案的設計過程,特別應關注以下幾方面可能存在的問題:試驗方案及試驗流程在各家中心的可行性;各家中心在試驗過程中所使用儀器設備之間的差異性及其可能帶來的影響;受試者的預期不良事件及其保護措施;設定的觀察指標是否合理,是否能夠充分全面反映受試產品的特性。

受試產品特性和試驗目的的不同可能會導致臨床試驗方案設計的差異,包括受試人群、對照組的選擇、療效評價指標、樣本量計算等等。因此,不應簡單照搬其他同類產品臨床試驗方案,而要充分考慮各種影響因素。例如,對于常規血液透析類醫療器械臨床試驗,一般可考慮納入病情穩定的維持性血液透析患者;若要驗證連續性血液凈化(CBP)或持續低效每日透析(SLEDD)等治療模式,可針對急性腎損傷(AKI)患者制定入排標準;由于ICU 和腎內科做 CBP的病種不同,其病情嚴重程度、生存率、CBP治療時間等方面存在較大差異,因此有必要根據受試產品的特性選擇相應科室和病種進行試驗;一次性使用血液透析管路受試產品中若還包含了置換液管或灌流器連接管,則在開展臨床試驗時,除了維持性血液透析患者之外,還可以在臨床試驗中分別納入血液透析濾過治療患者或血液透析聯合血液灌流患者。

規范和完善試驗相關軟硬件條件

眾所周知,血液透析過程涉及多種不同的儀器設備和耗材,每次血液透析治療的效果和安全性也是所有相關儀器設備和耗材共同作用的結果。然而,各家臨床試驗中心日常使用的血液透析儀器設備和耗材很難保持一致,不同生產商以及不同型號規格的儀器設備和耗材在臨床使用過程中也會存在差異,因此,申辦者在開展臨床試驗前,應預先了解各家中心的具體情況。為排除可能存在的干擾因素,有必要限定各中心除試驗用醫療器械之外的、可能影響臨床試驗結果的各種相關儀器設備和耗材(特別是透析機、透析器、透析液等)的生產商和規格型號,如有可能,申辦者可以統一提供合適的耗材。

除此之外,規范的臨床試驗操作也有助于保證臨床試驗的質量。血液凈化中心除了參照《血液凈化標準操作規程(SOP)》規范日常臨床工作之外,還應在進行醫療器械臨床試驗專業備案之后,建立和完善科室臨床試驗相關制度和SOP,規范科室臨床試驗管理和技術操作,保障受試者安全和權益。每次開展醫療器械臨床試驗項目之前,申辦者和研究者也應該針對項目的具體情況,建立項目相關SOP,有針對性地解決項目可能出現的問題。

關于維持性血液透析患者的篩選

在多項血液透析類產品指導原則中,“維持性血液透析患者”都被定義為“接受血液透析治療3個月以上,治療方式為每周2~3次,每次不少于4小時”。但在日常臨床工作中,經常會出現血液透析患者可能會因為各種原因提前結束透析治療的情況,使得治療時間達不到4小時。

為了篩選到合適的受試者,一方面,可以提醒研究者和備選受試者嚴格按指導原則要求,保證近三個月內每次透析治療時間不少于4小時;但這種方式必須得到備選受試者的充分理解和大力配合,也可能會一定程度上影響試驗進度。另一方面,篩選時可以接受備選受試者近3個月內存在透析治療時間少于4小時的情況,但前提是在方案中明確規定可接受的備選受試者最短透析治療時間,以及出現這種情況的次數范圍,同時研究者還需評估確認備選受試者病情穩定。不管是采取哪一種方式,研究者應保證在試驗過程中,受試者每次透析治療時間應不少于4小時。

關于尿素和尿素氮問題

在一次性使用透析器等血液透析類產品指導原則中,尿素氮清除率和尿素氮下降率被推薦為臨床試驗的療效觀察指標;在部分其他產品臨床試驗中,治療前后的尿素氮檢測值有時也是安全性觀察指標之一。但根據《全國臨床檢驗操作規程》要求,目前各家醫院檢驗科基本上已不再檢測尿素氮(BUN)而是改做尿素(Urea)檢查。因此,在制定臨床試驗方案時,建議將尿素氮清除率和尿素氮下降率直接改為尿素清除率和尿素下降率。如果擔心與指導原則沖突,則應提供一份尿素和尿素氮檢測結果相互轉換方法的書面說明。

總之,對于臨床科室而言,開展醫療器械臨床試驗可以讓臨床醫生更好地了解相關產品性能特點,提前接觸更新的治療手段,進一步規范醫護人員臨床實踐工作,增強同行之間交流聯系,拓寬自身學術視野,提高科室臨床研究意識和學術地位,加快年輕醫生的培養。因此,希望包括血液凈化中心在內的各臨床科室能夠更積極地加入醫療器械臨床試驗行列當中,為加快新型醫療器械,特別是國產醫療器械上市作出貢獻。

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